PKCι/λ与PKMζ在海马相关LTP及学习记忆的不同阶段发挥作用
发布人:许峰  发布时间:2016-08-29   浏览次数:407

2016816日,国际知名生物学杂志Cell Reports以封面文章(cover story)形式发表“发育与疾病相关基因”教育部重点实验室陆巍课题组的研究工作(Distinct roles of PKCι/λ and PKMζ in initiation and maintenance of hippocampal LTP and memory),第一作者为博士研究生王韶莉与盛涛。

  

脑科学的一个重要科学问题是找到记忆长期存储的分子基础。2006年纽约州立大学的Todd Sacktor实验室发现一个非典型PKC的亚型PKMζ对记忆长期存储起关键作用。如果用其阻断剂ZIP抑制该激酶活性,海马相关LTP不能维持,已经获得的记忆也被抹除。该工作发表在Science,也被Science评为当年十大科学突破。但近年来这项工作逐渐受到质疑,主要来自两方面:其一,在以往研究中广泛应用的PKMζ 阻断剂ZIP的特异性受到质疑,其次,更为重要的是,2013年同一期Nature发表了来自来个独立实验室的工作发现PKMζ 敲除的小鼠未见学习记忆的异常表型,提示PKMζ对学习记忆并不重要。这两篇文章发表后领域内对PKMζ的作用存在广泛质疑。由于ZIP从理论上讲也能阻断PKCι/λ,所以不少人把目光转向PKCι/λ,认为有可能PKCι/λ是真正发挥关键作用的分子。几乎在这两篇文章发表的同时,陆巍课题组刚好发现PKCι/λ在学习记忆的细胞模型LTP早期表达阶段起关键作用,通过p62的桥接作用与AMPA受体的GluA1亚单位形成三联复合物,直接磷酸化GluA1胞内段S818位点,促进AMPA受体在LTP早期表达阶段上膜(EMBO J 2013)。加州大学的Matt Hell同期杂志专门写了对该文的评述,认为PKCι/λ可能是拯救PKMζ 在学习记忆中作用的真正分子。所以,很有必要进一步了解到底这两个分子在学习记忆中有没有作用,如有作用那么分别起什么作用。

  

由于敲除动物存在的可能代偿现象,该课题组选择在海马背侧分别敲减这两个分子。令人意外的是,敲减PKCι/λ PKMζ后海马LTP及海马相关学习记忆均受影响,但受影响的阶段分别为早期表达/巩固阶段与后期维持,提示这两个分子在海马LTP及学习记忆中均有作用,但作用的阶段不同。拯救实验可以使这些异常翻转。为了进一步确定两个分子作用的具体阶段,采用先训练动物形成记忆然后再分别敲减这两个分子的方法,发现仅仅在敲减PKMζ后动物记忆的维持才受到影响,进一步证实这两个分子先后发挥作用。来自生化实验结果发现这两个分子先后在海马LTP及学习记忆早期表达/巩固阶段与后期维持增加,进一步支持PKCι/λPKMζLTP与学习记忆的不同阶段发挥作用。

  

该课题得到国家自然科学基金、973项目基金资助。