Wnt signaling activates TIGAR and protects against cisplatin-induced spiral ganglion neuron damage in the mouse cochlea
发布人:许峰  发布时间:2018-03-28   浏览次数:13

      2018325日,国际知名杂志Antioxidants and Redox Signaling  (5-Year Impact Factor=7.087)发表了发育与疾病相关基因教育部重点实验室柴人杰课题组的研究工作Wnt signaling activates TIGAR and protects against cisplatin-induced spiral ganglion neuron damage in the mouse cochlea,东南大学教授柴人杰山东大学的王海波教授为该文章的共同通讯作者。

广谱抗癌药物顺铂具有严重的耳毒性不良反应,其作用的靶点之一为耳蜗螺旋神经节细胞(Spiral ganglion neuron, SGN),但其损伤SGN导致感音神经性耳聋的分子机制以及相关的保护SGN对抗损伤的因子和信号通路并不清楚。本研究首次在细胞及动物水平上证明了Wnt信号通路对于顺铂导致的SGN损伤的保护作用及作用机制,发现顺铂损伤SGN过程中可以激活Wnt/β-catenin信号通路,过表达Wnt信号可以减少顺铂导致的SGN损伤;而相反的,抑制Wnt信号通路可以加剧SGN损伤及加重听力损失。TP53诱导的糖酵解和凋亡调节因子(TP53-induced glycolysis and apoptosis regulatorTIGAR)是一个细胞内的活性氧自由基(ROS)清除基基因,在顺铂损伤SGN中被发现表达升高,Wnt/β-catenin信号激活或抑制可以相应的增加或减少TIGAR的表达,使用病毒载体过表达TIGAR后可以减少SGN内的活性氧水平,减少Caspase 3表达以及增加SGN的存活率。而使用抗氧化剂后可以挽救β-catenin缺陷小鼠中顺铂引起的严重的SGN损失。因此,本研究首次证明了顺铂损伤可以激活SGNWnt信号通路,以此调控TIGAR表达从而抑制SGN中的氧化应激以及凋亡情况,最终保护SGN对抗顺铂诱导的损伤,本研究可为治疗药物性耳聋提供新的作用靶点。

该研究工作受到中组部青年千人计划,国家优青,科技部国家重点研发计划干细胞及转化研究重点专项,教育部霍英东优秀青年基金,江苏省杰青,国家自然科学基金面上、青年项目,全球20强药企德国Boehringer Ingelheim 公司横向项目等的资助。