东南大学生命科学与技术学院、“发育与疾病相关基因”教育部重点实验室韩俊海教授团队于2026年1月8日在《Nature communications》在线发表了题为“The missense mutation Y65C in PQBP1 causes microcephaly and cognitive deficits through a combination of partial loss-of-function and gain-of-function effects”的研究论文。该研究系统阐释了X染色体连锁智力障碍综合征相关基因PQBP1的Y65C点突变通过“功能丧失”和“功能获得”双重作用导致小头畸形的分子机制，为相关疾病的治疗提供了思路。
Renpenning综合征是一种X连锁遗传病，患者通常表现为智力障碍和小头畸形。该疾病主要是由多聚谷氨酰胺结合蛋白1（PQBP1）基因突变所导致的，其中该分子的Y65C错义突变导致的临床症状最为严重，但其致病机制尚不清楚。研究团队通过构建Pqbp1Y65C/Y-KI小鼠模型，揭示该突变通过双重路径影响大脑发育：该突变造成典型的功能缺失—突变导致PQBP1蛋白水平下降，进而使神经前体细胞增殖速度减慢；同时它还引发了一种功能获得性效应—突变增强了PQBP1与关键调控因子Fip1l1的结合，从而干扰选择性多聚腺苷酸化（APA）过程，影响mRNA的成熟与稳定性，最终导致神经元分化异常。该研究不仅阐明了PQBP1-Y65C突变导致小颅畸形的致病机制，而且为揭示遗传疾病的致病机制提供了范例，为相关疾病的治疗提供了思路。
东南大学生命科学与技术学院博士研究生袁林娟、程珊珊副教授和博士后刘娴为该论文的共同第一作者，韩俊海教授、张子超教授为论文的共同通讯作者。该研究工作得到了科技创新2030-“脑科学与类脑研究”重大项目和国家自然科学基金的资助。（生科院）
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-68202-5
