东南大学生命科学与技术学院陈磊教授团队揭示了肠道超级增强子在分化与癌变中的动态调控机制及核心转录因子依赖性，绘制了小鼠肠道隐窝-绒毛轴的超级增强子图谱，揭示了肠道关键转录因子CDX2、HNF4、SMAD4在超级增强子调控网络中的不同作用，并发现了超级增强子在结直肠癌发生过程中的阶段性重编程。该成果于2026年6月25日在国际学术期刊 Nucleic Acids Research 在线发表(Dynamics and master transcription factors dependence of intestinal super-enhancers during differentiation and oncogenesis.https://doi.org/10.1093/nar/gkag634 )。
肠道上皮是机体中再生能力最强的组织之一，其沿隐窝-绒毛轴的空间区室化基因表达精密调控着干细胞的自我更新、增殖与分化。超级增强子（Super-enhancers, SEs）是基因组中由转录因子及辅因子密集结合的大片段调控元件簇，能够驱动控制细胞身份与命运的关键基因高水平表达。然而，超级增强子在肠道上皮细胞身份维持、分化谱系决定以及癌变过程中的具体作用与调控网络尚不清楚。
陈磊教授团队在HNF4调控肠道稳态与分化方面已取得一系列重要发现。早期工作表明，HNF4可通过激活脂肪酸氧化基因维持肠道干细胞的自我更新（Gastroenterology 2020），与SMAD4形成前馈环路以稳固肠吸收细胞身份（Nature Genetics 2019），并驱动刷状缘基因在肠、肾及卵黄囊中的保守表达（Nature Communications 2021），同时参与调控胎儿肠道成熟（Development 2019）及通过增强子-启动子三维染色质环影响肠道分化（Cell Reports 2021）。
本研究进一步揭示，隐窝与绒毛区室特异性超级增强子分别调控增殖与分化基因程序。CDX2通过直接结合维持超级增强子完整性，其敲除导致超过90%的超级增强子信号消失及肠道分化标志基因沉默。此外，研究发现HNF4缺失可重塑超级增强子，沉默大量肠道分化相关超级增强子的同时异常激活癌基因相关超级增强子，而SMAD4缺失对超级增强子影响有限。在结直肠癌模型中，超级增强子图谱呈阶段性重编程；HNF4/SMAD4缺失会进一步增强这些肿瘤特异性超级增强子的活性。该研究将HNF4-SMAD4协同调控的功能从经典转录因子和增强子层面拓展至超级增强子重塑与癌变调控的新角度。
东南大学生科院陈磊教授和中国科学院深圳先进技术研究院王言副研究员为本文的共同通讯作者，生科院博士研究生方玟昕为该论文的第一作者。研究生黄姝雅、肖若瑄、邹俪，本科生韦广凌、张铭洋，美国罗格斯大学邱霞和Michael P. Verzi教授参与了本项研究。该研究得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划、江苏省自然科学基金等项目的资助。（生科院）
