X染色体失活的新机理研究

发布者:许峰发布时间:2019-01-21浏览次数:968

    2018127日,国际知名学术期刊Journal of Molecular Cell Biology在线发表了“发育与疾病相关基因”教育部重点实验室林承棋、罗卓娟课题组博士研究生张悦等人的研究工作:AFF3-DNA methylation interplay in maintaining the mono-allelic expression pattern of XIST in terminally differentiated cells. Zhang Y, Wang C, Liu X, Yang Q, Ji H, Yang M, Xu M, Zhou Y, Xie W, Luo Z, Lin C. J Mol Cell Biol. DOI: https://doi.org/10.1093/jmcb/mjy074.

 雌性哺乳动物细胞拥有两条X染色体,在发育过程中其中的一条会失活,以此来平衡雌性与雄性间的基因表达剂量。长链非编码RNA XIST仅由失活X染色体转录并募集相关沉默因子以实现X染色体失活。众所周知,在早期胚胎发育中XISTX染色体失活的转录调控发挥重要作用,而在终末分化细胞中的作用却知之甚少。本课题组之前的工作发现超级延伸复合物-3SEC-L3)的支架蛋白,AFF3,通过富集在印记基因座的配子差异甲基化区域(gDMR)来调控印迹基因表达。本研究工作发现AFF3也可以结合在XIST启动子下游的DMR来调控XIST表达。研究结果显示,敲低AFF3会导致部分终末分化细胞中失活的XIST等位基因重新表达并形成新的XIST cloud,同时XIST DMRDNA甲基化也会发生部分损失。由于AFF3仅结合在发生甲基化的XIST DMR,当XIST DMR去甲基化时,AFF3不能结合该位点并最终导致XIST重新表达形成新的XIST cloud,进而发生X染色体失活异常。因此,在终末分化细胞中AFF3可以通过依赖DNA甲基化的方式调控XIST基因的表达,从而帮助维持X染色体失活。然而,与印迹基因座不同,KAP1-H3K9相关的甲基化机制对于这些细胞中XIST单等位基因维持表达的调控可能不起主要作用。因此,我们的结果表明在XIST DMRgDMR存在不同的调控机制,但是它们都需要AFF3DNA甲基化的参与,这也进一步说明AFF3在调控等位基因差异表达中具有重要意义。