R-loop是由新生的RNA与模板DNA互补及置换出的单链DNA形成的三链核酸结构。R-loop在哺乳动物基因组中普遍存在，并参与调控多种细胞生物过程。R-loop的异常积累与DNA断裂增加、转录复制冲突、突变和染色体重排有关。BRCA2在维护基因组完整性上发挥重要功能，其缺失细胞表现出严重的染色体异常，并引发乳腺癌、卵巢癌等多种癌症。研究表明，BRCA2缺失导致R-loop的异常积累可能是其导致染色体异常的原因。然而，在不同染色质状态下BRCA2对R-loop是否存在特定的调控机制，及该调控与生理和病理的功能联系目前还不清楚。
2022年6月17日东南大学生命科学与技术学院林承棋教授和罗卓娟教授团队在国际著名期刊Nature Communications发表了题为ZFP281-BRCA2 prevents R-loop accumulation during DNA replication的研究论文，报导了ZFP281与BRCA2互作阻碍R-loop异常积累，维持胚胎干细胞DNA复制的正常进程。
ZFP281是参与多种细胞生物进程的转录调控因子。林承棋教授和罗卓娟教授团队长期关注ZFP281在胚胎干细胞中的功能调控。在前期研究中，团队发现ZFP281 可募集SEC-like 3 亚基 AFF3 到增强子上调控印记基因的等位基因特异性表达（Nucleic Acids Res. 2017a）； ZFP281 协同MLL2调控转座子区的组蛋白修饰及染色质局部结构，从而调控干细胞的命运决定及重编程（Nucleic Acids Res. 2017b）； ZFP281募集MYC至基因启动子区促进转录延伸（Mol Cell Biol. 2019）。在这些前期研究基础上，本研究中，作者发现在胚胎干细胞中ZFP281基因敲除导致DNA复制缺陷和早期S期延迟，从而造成细胞增殖缺陷。分析表明，ZFP281缺失降低染色质上PCNA水平，进而引发DNA复制缺陷。在分子机制上，作者鉴定到BRCA2是一个新的ZFP281互作蛋白。进一步机制研究表明，ZFP281与PRC2募集并稳定BRCA2在二价染色质区域的结合。ZFP281或BRCA2缺失会导致二价染色质区域R-loop的异常积累，导致胚胎干细胞中发育相关基因的表达异常（模式图如下）。
综上所述，本研究提出了一种新的BRCA2调控R-loop的机制：ZFP281招募BRCA2到二价染色质区域，通过阻碍异常的R-loop积累来维持适当的DNA复制进程。这种调控可能在早期胚胎发育和癌症进程中发挥重要作用。
东南大学青年首席教授林承棋和罗卓娟为该论文的共同通讯作者。东南大学生命科学与技术学院博士后王艳为该论文的第一作者。林承棋教授和罗卓娟教授团队长期研究干细胞命运决定、胚胎发育及肿瘤发生过程中的转录调控机理。团队长期招聘发育生物学、分子细胞生物学、生物信息学等背景博士后和研究助理，并且欢迎报考课题组博士生和硕士生，特别需求有小鼠胚胎操作背景经验者。有意者请联系zjluo@seu.edu.cn.
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-31211-9。
