肠道菌群稳态对于维持宿主健康至关重要，菌群失调会诱发多种疾病，例如炎症、感染、胃肠道疾病甚至是肿瘤。肠道微生物通过分解食物残渣产生不同类型的代谢物，与机体内源性代谢物共同调控生物体内的生理及病理过程。越来越多的研究发现，肠道菌群通过产生代谢物介导对肿瘤进程的调控，然而目前关于菌群代谢物如何调控肿瘤及其潜在的分子机制并不清楚。
铁死亡（Ferroptosis），是一种铁离子依赖脂质过氧化物过度累积诱发膜崩解导致的新型程序性细胞死亡方式，不同于传统的细胞凋亡、坏死和自噬。机制上，铁死亡受到谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase 4，GPX4）、铁死亡抑制蛋白（ferroptosis supressor protein 1，FSP1）、BH4系统或二氢乳清酸脱氢酶（dihydroorotate dehydrogenase，DHODH）的精密调控，通过将有毒的脂质过氧化物转化为无毒的脂醇，从而抑制铁死亡的发生。已有多项研究表明铁死亡与肿瘤免疫疗法或者肿瘤抑制过程密切相关，并且已证实机体代谢物参与调控铁死亡进程。但是关于肠道菌群代谢物是否通过铁死亡调控肿瘤的发生发展目前并不明确。
2024年1月2日，山东大学基础医学院初波教授团队，联合中国科学技术大学朱书教授，东南大学柴人杰教授和美国哥伦比亚大学顾伟教授在Nature Cell Biology在线发表了题为 Gut microbial metabolite facilitates colorectal cancer development via ferroptosis inhibition的研究成果。该研究首次揭示了厌氧消化链球菌P. anaerobius分解色氨酸产生吲哚-3-丙烯酸，通过抑制肿瘤铁死亡的发生促进结直肠癌的疾病进程，并明确解析其潜在的分子机制，为临床肿瘤铁死亡疗法的开发和应用提供了新的药物研究靶点和治疗策略。
研究人员选择了包含多种肠道菌群代谢物的小分子库，与铁死亡诱导剂孵育肿瘤细胞，以期筛选到可改变肿瘤细胞铁死亡可塑性的代谢物。在排除已知的抗氧化剂外，发现吲哚-3-丙烯酸（trans-3-Indoleacrylic acid ，IDA）显著抵抗结肠癌细胞发生铁死亡，IDA是肠道菌群分解色氨酸产生的代谢产物之一，在不同类型的结肠癌模型中均证实IDA作为潜在的铁死亡抑制剂发挥促进结肠癌进展的作用。机制上，研究人员发现IDA作为芳香烃受体AHR的配体，结合并刺激AHR入核后激活下游靶基因乙醛脱氢酶1家族成员A3（aldehyde dehydrogenase 1 family, member A3，ALDH1A3）的转录，而ALDH1A3介导视黄醛转化为视黄酸的过程中产生NADH，NADH为FSP1催化产生还原性CoQH10提供原料，最终发挥抵抗铁死亡的作用。相反敲除AHR、FSP1或者ALDH1A3，则阻断IDA介导的铁死亡抵抗作用。综上所述，IDA发挥铁死亡抵抗作用并不是作为抗氧化剂，而是激活AHR-ALDH1A3-FSP1- CoQ10信号轴来实现。
此外，研究人员发现结直肠癌的患者粪便样本中P. anaerobius高度富集，利用色氨酸特异性产生IDA，这提示P. anaerobius及其代谢产物IDA与结直肠癌的发生密切相关。通过ApcMin/+或者AOM/DSS诱导结直肠癌原位模型并同步结合临床数据，观察到灌胃P. anaerobius或者腹腔注射IDA均能够通过抑制铁死亡加快结直肠癌的肿瘤进程。
该研究首次从铁死亡的角度出发，解析肠道菌群代谢物对于结肠癌疾病进程的调控作用，并且系统地阐述了结肠癌致病菌株P. anaerobius及其代谢物IDA调控肿瘤的具体分子机制，在解析色氨酸代谢与铁死亡复杂调控网络的同时，也为临床疾病的筛选和诊疗提供了新的研究策略。
上述研究由山东大学初波教授团队、中国科学技术大学朱书教授团队、东南大学柴人杰教授团队以及哥伦比亚大学顾伟教授团队合作完成，山东大学博士后崔伟伟、中国科学技术大学的博士研究生郭梦及山东大学刘冬博士是本论文的共同第一作者。
