1型胰岛素样生长因子受体(type 1 insulin-like growth factor receptor, IGF1R)是一类广泛表达于细胞膜的酪氨酸激酶受体，其表达失调在生理或病理中发挥关键作用，尤其是癌症。靶向IGF1R在某些类型癌症患者治疗中展示一定效果，但总体应答率较低，揭示研究调控IGF1R潜在分子机制至关重要。目前，大多数对IGF1R的表达调控主要聚焦在转录和翻译后水平，然而IGF1R在转录后水平的调控机制仍不清晰。N6-甲基腺苷(N6-methyladenosine，m6A)是RNA中重要的转录后修饰之一，在调控RNA的命运中起着重要作用，越来越多的研究表明，m6A修饰在调节癌症驱动基因突变中起着关键作用。
癌症相关的高死亡率的主要原因之一是缺乏可靠的早期检测方法和/或不准确的诊断。长链非编码RNAs (long noncoding RNAs, lncRNAs)是一类长度大于200个核苷酸的ncRNAs，通过参与不同的机制调控细胞多种生物学功能。近些年来的研究已经表明， lncRNAs可在转录水平、转录后水平以及翻译水平等多种方式参与肿瘤的发生、发展、转移以及侵袭，可作为肿瘤诊断和预后标志物，目前，已有大量的lncRNAs被鉴定为肿瘤的生物标志物以及治疗的潜在靶点。
近日，东南大学生命科学与技术学院和东南大学附属中大医院双聘教授高山研究团队，在Oncogene上发表了题为DRAIC mediates hnRNPA2B1 stability and m6A-modified IGF1R instability to inhibit tumor progression的研究论文。
研究者为了鉴定肿瘤中同预后相关的lncRNAs分子，系统性整合分析了肾透明细胞癌, 肺腺癌, 肺鳞癌以及肾上腺皮质癌四种肿瘤中lncRNAs的预后表达信息，筛选出了一个在四种肿瘤中预后均同向表达的lncRNA DRAIC。已有研究表明DRAIC广泛表达于多种肿瘤，且具有肿瘤异质性，如在前列腺癌中发挥抑癌功能，而在乳腺癌中促进肿瘤发生，然而其在肾透明细胞癌中的作用和机制仍不清晰。研究者首先在肾透明细胞癌细胞中干扰了DRAIC的表达，检测到降低DRAIC表达之后，肾透明细胞癌细胞的增殖、转移和侵袭能力均增强，过表反之。同样地，小鼠皮下移植瘤实验显示出一致的结果。为进一步阐明DRAIC调控的信号通路，研究者通过RNA下拉、RNA结合蛋白免疫沉淀及RNA凝胶迁移等实验证实，DRAIC的A/G rich基序通过与核内不均一核糖核蛋白A2B1（heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A2B1, hnRNPA2B1）的RGG结构域相互结合。且DRAIC通过与E3泛素化连接酶FBXO11竞争性结合从而阻止hnRNPA2B1被泛素化降解，促进hnRNPA2B1蛋白稳定。
接着，进一步整合RNA转录组测序和hnRNPA2B1 公共eCLIP测序实验发现，DRAIC/hnRNPA2B1均负向调控IGF1R mRNA的表达，促进其mRNA降解。鉴于文献报道hnRNPA2B1可作为m6A阅读蛋白调控mRNA的分子命运，研究人员进一步通过m6A测序和hnRNPA2B1沉淀等实验证实，IGF1R mRNA靠近终止子附近的编码区存在4个m6A修饰位点，被hnRNPA2B1阅读从而降低IGF1R mRNA表达，促进肿瘤细胞增殖和转移。为了明确这4个m6A修饰位点的功能，研究人员使用dCas13b-ALKBH5去甲基化系统，特异性去除IGF1R mRNA上的m6A修饰，发现促进IGF1R的mRNA和蛋白表达（图1）。总结来说，此项工作明确了DRAIC在肾透明细胞癌中的功能和具体的分子机制，为IGF1R的表观转录后调控提供了新的理论基础，为IGF1R的治疗提供新的靶向策略。
图1：DRAIC调控IGF1R分子机制模式图
东南大学生科院联培博士生文娅和东南大学生科院博士生杨希望为该论文的共同第一作者，高山教授为该论文的最后通讯作者。(生科院)
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41388-024-03071-8
