转化生长因子（transforming growth factor-beta，TGF-β）是一类多功能的细胞因子，它在细胞生长、分化、增殖、迁移和凋亡等多种生物学过程中发挥重要作用。TGF-β-SMAD信号通路在肿瘤中具有双重功能，在肿瘤发生阶段可以抑制肿瘤细胞的增殖，但在肿瘤进展阶段可以促进肿瘤的侵袭和转移。由于TGF-β信号通路在多种生理和病理过程中的重要作用，它成为了生物医学研究和药物开发的重要靶点。研究TGF-β信号通路的调控机制和功能，对于理解相关疾病的发生机制和开发新的治疗方法具有重要意义。
目前关于TGF-β信号通路的调控机制主要聚焦于蛋白质翻译后修饰，比如磷酸化修饰和泛素化修饰研究，关于其转录后调控的研究鲜有报道。N6-甲基腺苷(N6-methyladenosine，m6A)是一种广泛存在于真核生物mRNA中最丰富的化学修饰之一，m6A修饰的异常调控可以通过多种机制影响肿瘤的发生和发展。胰岛素样生长因子2结合蛋白2（insulin like growth factor 2 mRNA binding protein 2, IGF2BP2）可以通过识别并结合m6A修饰位点作为m6A“阅读器”发挥功能，IGF2BP2主要在细胞内参与mRNA的代谢和稳定性调控，尤其在胚胎发育、细胞增殖和肿瘤发生发展等过程中都发挥重要功能。
近日，东南大学生命科学与技术学院和东南大学附属中大医院高山教授研究团队在肿瘤学杂志Cancer Letters上发表了题为N6-methyladenosine enhances the expression of TGF-β-SMAD signaling family to inhibit cell growth and promote cell metastasis的研究论文，系统研究了TGF-β-SMAD信号通路在肾透明细胞癌中的表观转录调控机制。
研究者为了鉴定肾透明细胞癌中发挥功能的异常表达基因，系统性分析了肿瘤基因组图谱（TCGA）和多套基因表达数据库（GEO）的基因表达数据，另外结合多个预后指标分析了肾透明细胞癌中的预后表达信息，共筛选出19个异常表达的基因，我们选择了唯一的RNA结合蛋白IGF2BP2进行功能探究，已有研究表明IGF2BP2在多种肿瘤中异常表达，且多作为促癌基因发挥功能，然而它在肾透明细胞癌中的功能还不明晰。研究者首先在肾透明细胞癌细胞中干扰了IGF2BP2的表达，检测到降低IGF2BP2表达之后，肾透明细胞癌细胞的增殖能力增强，转移和侵袭能力则减弱，过表反之。
为了进一步阐明IGF2BP2在肾透明细胞癌中的分子机制，研究者利用高通量测序数据RNA-seq、RIP-seq和LACE-seq进行生物信息学分析，筛选出IGF2BP2的潜在下游靶标—TGF-β信号通路，通过检测TGF-β-SMAD信号通路的关键基因，研究者发现干扰IGF2BP2的表达可以显著降低TGF-β-SMAD信号通路靶基因集TGF-β1/2、TGF-βR1/2、SMAD2/3/4的表达水平，过表反之。随后，m6A-seq测序数据表明以上基因均有m6A修饰，研究者通过RNA结合蛋白免疫沉淀结合实验证实，TGF-β-SMAD信号通路靶基因集均有m6A富集且受m6A修饰的调控，IGF2BP2依赖于m6A修饰调控靶基因集的稳定性从而影响其表达水平。随后的体外和体内的挽救实验表明IGF2BP2在肾透明细胞癌中通过TGF-β-SMAD信号通路调控细胞的增殖和转移。综上所述，此项工作明确了IGF2BP2通过m6A修饰正调控TGF-β-SMAD信号通路且通过该通路发挥功能的具体分子机制（下图），为TGF-β-SMAD信号通路的表观转录后调控提供了新的理论基础，为TGF-β的靶向治疗提供新的理论参考。
IGF2BP2调控TGF-β-SMAD信号通路分子机制模式图
东南大学和中国科技大学联培博士生彭博为该论文第一作者，高山教授为该论文最后通讯作者。（生科院）
论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S030438
