免疫检查点分子是T细胞活化的负向调节分子，与T细胞抗原受体及正向共刺激分子共同维持机体的外周免疫耐受。程序性死亡受体1（programmed death 1，PD-1）是一种在人体免疫系统中发挥重要作用的蛋白质，它作为免疫检查点分子之一，通过与人类健康组织与细胞中表达的程序性死亡配体1（PD ligand 1，PD-L1）或程序性死亡配体2（PD ligand 2，PD-L2）结合，负向调节T细胞的活化与功能，从而有效抑制过度的免疫反应。在肿瘤患者中，肿瘤细胞通过上调PD-L1/PD-L2的表达，与T细胞表面的PD-1结合，抑制T细胞的肿瘤杀伤功能，进而介导肿瘤细胞的免疫逃逸。
基于该认识，科学家开发了靶向PD-1/PD-L1的抗体抑制剂，这类药物可以阻断PD-1/PD-L1信号通路，以解除对T细胞的抑制作用，恢复T细胞的肿瘤杀伤功能。目前，PD-1/PD-L1抑制剂已在多种类型的肿瘤治疗中取得了显著的临床效果，包括黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、肾细胞癌和非小细胞肺癌，并已成为肿瘤免疫治疗的主流方向之一。然而，大多数患者对PD-1/PD-L1检查点阻断的反应较差，甚至发生耐药，这些现象提示肿瘤免疫逃逸机制阐释仍然不足，可能存在新的免疫检查点分子调节机体先天性或适应性免疫功能，并介导肿瘤患者耐药。
近日，东南大学生命科学与技术学院和附属中大医院双聘教授高山研究团队，在Nature Communications上发表了题为A splicing isoform of PD-1 promotes tumor progression as a potential immune checkpoint的研究论文，系统研究了一个PD-1新型异构体的表达、免疫功能及分子机制。
研究者在健康人的PBMCs中扩增PDCD1时，意外地发现PDCD1的一种新型可变剪接形式。该异构体在PDCD1第二个内含子的5’端保留了28个碱基，因此将其命名为PDCD1^28。PD-1^28在健康人外周血单核细胞和肿瘤浸润淋巴细胞中的T细胞亚群中表达，且其表达受到RNA结合蛋白TAF15的特异性调控。在免疫功能方面，本研究通过体外细胞实验，证实敲低PD-1^28能够促进T细胞的增殖能力、细胞因子产生和对肿瘤细胞的杀伤，而过表达PD-1^28抑制了T细胞的上述功能。
为了进一步阐明PD-1^28在免疫应答中的分子机制，研究者利用双过表与结合位点突变实验，证实PD-1^28通过与PD-L1结合抑制T细胞的功能。在体内实验方面，本研究建立CD4-Cre驱动的条件性敲入小鼠和PBMCs移植的免疫系统人源化NOG小鼠模型，证实PD-1^28通过降低细胞毒性CD8+ T细胞的水平，进而有效促进小鼠肿瘤生长。与对照组相比，PD-1^28可抵抗小鼠Pd-l1抗体治疗，表明PD-1^28介导了免疫检查点抑制剂的潜在耐药性（下图）。综上所述，此项工作明确了PD-1^28作为潜在免疫检查点发挥免疫抑制功能的分子机制，为免疫检查点治疗的耐药性提供了新的理论基础，为肿瘤的免疫治疗提供了新的靶点。
PD-1^28的免疫调节和功能模式图
东南大学和中国科学技术大学联培博士生王雪彤为该论文第一作者，高山教授为该论文通讯作者。（生科院）
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-53561-2?utm_source=rct_congratemailt&utm_medium=email&utm_campaign=oa_20241023&utm_content=10.1038/s41467-024-53561-2
