免疫检查点在肿瘤细胞逃避免疫监视中发挥着至关重要的作用。程序性死亡受体1（programmed death 1，PD-1）是关键的免疫检查点分子之一，它通过与肿瘤细胞表达的两个配体——程序性死亡配体1（PD ligand 1，PD-L1）或程序性死亡配体2（PD ligand 2，PD-L2）结合，负向调节T细胞的活化与功能，从而有效抑制过度的免疫反应。目前，PD-1/PD-L1通路已在多种癌症类型中得到广泛研究，结果显示该通路促进了肿瘤细胞的免疫逃逸。针对这一通路的干预措施已显示出对部分癌症患者的潜在益处。然而，PD-L2在肿瘤细胞免疫逃逸中的具体功能并不清楚。
细胞外囊泡（Extracellular vesicles, EVs）根据其大小通常分为外泌体(exosomes)和微囊泡（Microvesicles, MVs），它们作为细胞间通信的重要介质，调节包括免疫反应在内的多种生物过程。肿瘤细胞来源的外泌体（Tumor cell-derived exosomes, TDEs）在多种癌症的进展中发挥着关键作用，尤其在转移和免疫逃逸方面。目前，PD-L2是否通过TDEs介导免疫逃逸尚不明确。
近日，东南大学生命科学与技术学院和东南大学附属中大医院高山教授研究团队在Cell Death & Disease上发表了题为PD-L2 of Tumor-derived Exosomes Mediates the Immune Escape of Cancer Cells via the Impaired T Cell Function的研究论文，系统研究了肿瘤来源的外泌体PD-L2影响癌症进展与淋巴细胞活性与功能。
研究者在检测肾透明细胞癌患者PD-L2的组织表达时，意外发现肾透明细胞癌患者的PD-L2蛋白主要分布在细胞间隙而非传统研究认为的大部分定位于细胞膜上。于是在胞外的细胞外囊泡组分中探究PD-L2的分布比例，发现外泌体表面的PD-L2占最大比重。并且在多种癌症中肿瘤细胞来源的外泌体PD-L1（TDE-PD-L1）相比，肿瘤细胞来源的外泌体PD-L2（TDE-PD-L2）表现出更高的表达水平。在功能方面，在缺乏适应性免疫的情况下，TDE-PD-L2能够抑制肿瘤的生长和转移。然而，在免疫功能完善的条件下，TDE-PD-L2通过PD-1依赖性机制与免疫细胞结合，从而通过增加调节性T细胞的比例和降低细胞毒性CD8+ T细胞的比例，系统性地削弱肿瘤浸润的T细胞和外周免疫器官脾脏中T细胞的功能，进而促进肿瘤的生长与转移。同时，使用针对PD-L2的抗体治疗能够有效挽救TDE-PD-L2对肿瘤的促进作用。
综上，此项工作首先证实了外泌体PD-L2的存在，其次揭示了在免疫缺陷与免疫健全的两种背景下，肿瘤来源外泌体PD-L2在肾透明细胞癌中发挥作用并产生两种截然不同的结果。并着重研究了外泌体PD-L2对T细胞的活性与功能的多种影响，以及在肿瘤免疫逃逸中发挥的重要作用，为ccRCC的免疫检查点抗体治疗提供了理论依据。
TDE-PD-L2影响免疫功能与ccRCC进展模式图
东南大学和贵州大学联培博士生刘桐凤为该论文第一作者，高山教授为该论文最后通讯作者。（生科院）
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41419-024-07191-7.pdf
