程序化细胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）主要在活化的T、B细胞表达，是免疫应答中重要的负向调控因子。T细胞的PD-1通过与其配体PD-L1或PD-L2结合抑制T细胞的过度活化，从而抑制机体的免疫应答。肿瘤细胞通常高表达PD-L1或PD-L2，来介导免疫抑制从而发生免疫逃逸。近年来，多项研究表明PD-1在多种肿瘤细胞中也有表达，并且其在肿瘤细胞中的功能还有争议。在免疫缺陷情况下，有些研究认为肿瘤细胞表达的PD-1促进肿瘤进展，也有些研究认为PD-1是一个肿瘤抑制因子。肿瘤细胞上表达的 PD-1在免疫力有何功能待进一步研究。
肿瘤细胞来源的细胞外囊泡（TEVs）可诱导免疫细胞功能障碍，损害抗肿瘤免疫监视。T细胞在抗肿瘤反应的各个方面都至关重要，其功能障碍是癌症有效免疫治疗的严重障碍。研究表明，TEVs是诱导T细胞功能障碍的主要因素之一。然而，肿瘤表达的PD-1是否可以通过EVs分泌并调节肿瘤免疫逃逸尚不清楚。
近日，东南大学生命科学与技术学院和东南大学附属中大医院双聘高山教授研究团队在肿瘤学杂志Cancer Letters上发表了题为Tumor-derived extracellular vesicle PD-1 promotes tumor immune evasion via disruption of peripheral T cell homeostasis的研究论文，系统研究了TEV-PD-1调控肿瘤免疫逃逸的功能和分子机制。
研究者发现肿瘤细胞表达的PD-1存在于EVs中，并且TEV-PD-1可以进入T细胞发挥功能。在体外，TEV-PD-1进入T细胞后通过结合PD-L1抑制AKT和ERK两大信号通路，抑制T细胞的增殖，活性以及对肿瘤细胞的杀伤能力。
为了进一步阐明TEV-PD-1的功能，研究者通过构建小鼠模型发现：在免疫缺陷小鼠中，肿瘤细胞表达的PD-1抑制肿瘤的生长；而在免疫正常小鼠中，肿瘤细胞表达的PD-1促进肿瘤的生长。通过进一步研究，他们发现，在小鼠体内，TEV-PD-1进入外周T细胞中能抑制脾脏，淋巴结和TILs的增殖与CD8+T细胞的活性，最终导致外周T细胞稳态的失衡。使用PD-1抗体后能够挽救TEV-PD-1引起的T细胞稳态失衡。综上所述，此项工作提供了肿瘤免疫逃逸的一种新机制，为肿瘤的免疫治疗提供了新的方向。
TEV-PD-1调控肿瘤免疫逃逸的分子功能模式图
东南大学与中国科学技术大学联培博士生王晓冬和杨晓辉为该论文共同第一作者，高山教授为该论文通讯作者。（生科院）
论文链接:https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0304383525000503
