程序性死亡受体1（Programmed cell death 1，PD-1）是关键的免疫检查点分子之一，它通过与其配体PD-L1或PD-L2结合，负向调节T细胞的免疫功能，从而有效抑制过度的免疫反应。肿瘤细胞通常高表达PD-L1或PD-L2，来介导免疫抑制从而发生免疫逃逸。针对PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂（ICI），能够解除PD-1/PD-L1对T细胞的抑制作用，恢复T细胞的肿瘤杀伤功能。这些ICI在部分肿瘤患者中取得了显著疗效，然而，仍有大量患者未能产生反应或出现耐药性。这些问题反映了肿瘤免疫逃逸机制阐释仍然不足，可能存在新的免疫检查点分子调节机体免疫功能，并介导肿瘤患者耐药。
可变剪接（Alternative splicing，AS）是指一个前体RNA通过不同的剪接组合，产生多种mRNA剪接异构体的过程。AS是调控基因表达和维持蛋白质多样性的重要机制，约95%的人体基因发生可变剪接。可变剪接参与免疫检查点的调控，通过可变剪接生成的异构体可能是ICI疗法低反应的一个原因。然而，目前尚不清楚PDCD1基因编码的PD-1是否存在内含子保留的剪接异构体，以及该异构体在肿瘤免疫逃逸中发挥的潜在功能。
近日，东南大学生命科学与技术学院和附属中大医院高山教授研究团队在The Journal for ImmunoTherapy of Cancer (JITC)上发表了题为PD-1IR2 promotes tumor evasion via deregulating CD8+ T cell function的研究论文，该研究发现了一种由可变剪接产生保留第二个内含子的PD-1新型异构体，并系统阐述了该异构体的表达、免疫功能及其产生的分子机制。
研究者在健康人的PBMCs中扩增PDCD1时，鉴定到一种全新的PDCD1异构体。该异构体的第二个内含子保留，因此将其命名为PDCD1IR2。PD-1IR2在多种人类白血病细胞系和临床肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）样本中表达，并且其表达在T细胞激活时被诱导。此外，PD-1IR2的生成受RNA结合蛋白hnRNPLL的特异性调控。体外实验表明PD-1IR2负向调节CD8+ T细胞的免疫功能，包括增殖减慢、细胞因子分泌减少和对肿瘤细胞杀伤作用减弱。为了进一步阐明PD-1IR2的功能，研究者通过构建CD4-Cre驱动的PD-1IR2条件性敲入小鼠模型和PBMCs移植的免疫系统人源化NOG小鼠模型发现：PD-1IR2+ CD8+ T细胞免疫功能受损，表现为GzmB和IFN-γ分泌减少，进而促进肿瘤逃逸。与野生型小鼠相比，PD-1IR2条件性敲入小鼠对抗PD-L1治疗表现出耐药性。
综上所述，此项工作证实了PD-1IR2作为潜在免疫检查点介导肿瘤免疫逃逸和对PD-L1抗体治疗的抵抗，为免疫检查点治疗的耐药性提供了新的理论基础，为肿瘤的免疫治疗提供了新的方向。
PD-1IR2的产生机制与介导肿瘤免疫逃逸模式图
东南大学与山西医科大学联培博士生藏好晶为该论文的第一作者，高山教授为该论文通讯作者。（生科院）
论文连接：https://jitc.bmj.com/content/13/3/e010529
